Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 7

To przypomina nam, że warstwa bezstronnej i systematycznej interpretacji danych z sekwencjonowania nowej generacji jest niezbędna w każdym procesie klinicznym. Ostatnie doniesienia dotyczące sekwencjonowania następnej generacji potwierdzają hipotezę, że mieszane fenotypy są istotną przyczyną choroby.1,27 Ta koncepcja została pokazana w naszej grupie badawczej, w której 5 z 37 probantów (14%), dla których ustalono diagnozy, zawierało warianty w dwóch różnych loci chorobowych związanych z fenotypem (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Na przykład u 19-letniego pacjenta płci męskiej urodzonego przez nieobowiązkowych filipińskich rodziców z postępującą rozszerzoną kardiomiopatią, niedosłuchem czuciowo-nerwowym i niewyjaśnioną kwasicą sialową, sekwencjonowanie całego egzonu wykazało złożone heterozygotyczne szkodliwe warianty missense w NPL (numer MIM 611412) kodujący lia-zę pirogronianu N-acetyloneuraminianu (który kontroluje ostatni etap metabolizmu kwasu sialowego) i znany homozygotyczny wariant missense w GJB2 (connexin 26), o którym doniesiono, że powoduje głuchotę. Medycznie czynne przypadkowe ustalenia
W rodzinach z 41 probantami zidentyfikowaliśmy tylko jedno przypadkowe odkrycie, które można by było zastosować w praktyce medycznej w CFTR (numer MIM 602421). Obydwa allele (rs78655421 i rs121908745) były wcześniej zgłaszane jako patogenne. Stwierdzono, że allele te znajdują się w sekwencji sekwencjonowania Sangera. Fenotyp kliniczny nie obejmował objawów mukowiscydozy. Rodzina postanowiła nie być informowana o przypadkowych ustaleniach, więc nie ujawniliśmy im tego wyniku.
Dyskusja
Nasze podejście, które obejmowało fenotypowanie i sekwencjonowanie całego egzoszkieletu próbek uzyskanych od 41 kolejno włączonych probandów z intelektualnym zaburzeniem rozwojowym, które miały niewyjaśniony fenotyp metaboliczny, dostarczyło wydajność diagnostyczną 68%, w tym warianty w dwóch nowo zaangażowanych genach. Zidentyfikowaliśmy dziewięć potencjalnych genów. Chociaż badanie zaprojektowano w celu oceny wydajności numerycznej sekwencjonowania całego egzo u probantów, chore rodzeństwo również skorzystało z diagnozy w dziewięciu rodzinach (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Trwają badania mające na celu potwierdzenie lub wykluczenie związku przyczynowego z potencjalnymi genami. Dostarczyliśmy informacje na temat wariantów, które mogły być patogenne w tych genach, przy użyciu bardziej rygorystycznego ważenia dostępnych dowodów genetycznych zgodnie z wytycznymi ACMG12 i biorąc pod uwagę istniejące dane eksperymentalne (tabele S2 i S4 oraz sekcja Dane eksperymentalne w dodatkowym dodatku). Nasza szybkość diagnostyczna przewyższa większość opublikowanych badań z zastosowaniem sekwencjonowania następnej generacji w rzadkich chorobach.2, 3, 3, 28-31
W jednej z czterech rodzin z negatywnym wynikiem sekwencjonowania całego egzomu kolejne sekwencjonowanie całego genomu zidentyfikowało przyczynową odmianę homozygotyczną w CSTB (w regionie o małym pokryciu w sekwencjonowaniu całego egzomu) u dwojga rodzeństwa z padaczką neurodegeneracyjną, u której wystąpiła odpowiedź na karbidopa-lewodopa i 5-hydroksytryptofan. W innej rodzinie sekwencjonowanie całego egzoszkieletu próbek uzyskanych od rodziców stworzyło patogenną mutację de novo (MYLK); poprzednio, tylko proband został poddany analizie sekwencjonowania całego egzaminu (patrz rozdział Dyskusja w dodatkowym dodatku)
[patrz też: szpital biała podlaska oddziały, ceftriakson, jadłospis matki karmiącej piersią pdf ]