Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 6

Wykryliśmy podwyższone poziomy N-acetylowanej mannozyaminy, substratu NANS, w jego moczu, osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Inne recesywne warianty NANS zidentyfikowano w kohorcie ośmiu innych pacjentów o podobnych fenotypach w pięciu niepowiązanych rodzinach. Modele zmutowanych organizmów zrekapitulowały fenotyp, który jest podatny na leczenie wczesną suplementacją kwasu N-acetyloneuraminowego. Ponadto zidentyfikowaliśmy dwa potencjalne geny, które doprowadziły nas do wniosku, że fenotypy intelektualnego zaburzenia rozwoju można potencjalnie leczyć. U sześcioletniego chłopca z nabytą małogłowiem, ciężkim napadem padaczkowym, spastycznością, zaburzeniami snu, skurczami w jamie brzusznej i niskim poziomem seryny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, zidentyfikowaliśmy złożone heterozygotyczne warianty w GOT2 (numer MIM 138150), kodujące mitochondria. transaminaza glutaminianu szczawiooctanu.18 Po otrzymaniu doustnych suplementów serynowych i pirydoksyny pacjent wykazał lepszy wzrost głowy, rozwój psychoruchowy i kontrolę napadów. Na koniec oceniamy, czy niedobór karboksylazy beta acetylokoenzym A związany ze złożonymi wariantami heterozygotycznymi w ACACB (numer MIM 601557) jest potencjalnie możliwym do leczenia wrodzonym błędem metabolizmu.
Rozbudowa spektrum fenotypowego
Zidentyfikowaliśmy warianty w 22 genach, o których wcześniej informowano, że powodują warunki monogenezy19-25 (tabela S4 w dodatkowym dodatku). We wszystkich tych warunkach obserwowaliśmy wcześniej nie zgłaszane objawy kliniczne.
Wyznaczenie fenotypu może wskazywać na nowe cele leczenia. Przykładem tego badania był 8-letni chłopiec z zaburzeniami rozwoju intelektualnego, autyzmem, zaburzeniami ruchowymi, nieuleczalną encefalopatią padaczkową i uporczywie nieprawidłowymi profilami neuroprzekaźnikowymi (niskie poziomy kwasu homowanilinowego, kwasu 5-hydroksyindolooctowego i neopteryny w płynie mózgowo-rdzeniowym) w którym zidentyfikowaliśmy wariant patogennego miejsca de novo patogennego. Mutacja ta spowodowała delecję egzonu 14 w SCN2A, 24 kodującego bramkowany napięciem kanał sodowy typu II. Bramkowane napięciem kanały sodowe są kompleksami heteromerycznymi, które generują i propagują potencjały czynnościowe. Znany fenotyp niedoboru SCN2A jest zróżnicowany i obejmuje łagodne postaci epilepsji, ciężką epileptyczną encefalopatię, autyzm i zaburzenia rozwoju intelektualnego bez drgawek, a także rzadkie przypadki dystonii, hipotonii i hipersomni.26 Niedobory neuroprzekaźników nie zostały opisane w tym zaburzeniu poprzednio. Postawiliśmy hipotezę, że ta kanalopatia powoduje nieprawidłowe wydzielanie synaptyczne i wychwyt metabolitów monoamin poprzez upośledzone uwalnianie pęcherzykowe i nierównowagę w gradientach elektrochemicznych jonów, które z kolei pogarszają napady padaczkowe. Leczenie doustnym 5-hydroksytryptofanem, lewodopą, karbidopą i agonistą dopa znormalizowało poziom neuroprzekaźników w płynie mózgowo-rdzeniowym i wiązało się z poprawą uwagi, komunikacji i kontroli napadów.
Połączone fenotypy dwóch współistniejących defektów monogenowych
Wielokrotne zdarzenia genetyczne prowadzące do złożonych fenotypów mogą być mylone z nowymi zaburzeniami lub nowo zidentyfikowanymi fenotypami znanego zaburzenia
[hasła pokrewne: rwa barkowa leczenie, dyżury aptek grójec, fizjoterapia po endoprotezoplastyce stawu biodrowego pdf ]