Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej czesc 4

Mutacje genów szlaku receptorowej kinazy tyrozynowej-RAS zwykle występowały późno 23-25 i często więcej niż jeden raz u tego samego pacjenta (ryc. S5 w dodatkowym dodatku). Mutacje NPM1 były zwykle wtórnymi zdarzeniami, często występującymi po mutacjach DNMT3A, IDH1 lub NRAS (ryc. S6 i tabela S9 w dodatkowym dodatku). Dane te sugerują, że rozwój AML następuje po specyficznych i uporządkowanych trajektoriach ewolucyjnych. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej czesc 4”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej cd

Zastosowaliśmy algorytm maksymalizacji oczekiwań w celu oszacowania wspólnych środków i wariancji; maksymalnie oszacowano a posteriori dla efektów poszczególnych zmiennych. Wyniki
Krajobraz Mutacji Kierowców AML
Rysunek 1. Rycina 1. Pejzaż z mutacjami kierowcy w ostrej białaczce szpikowej (AML) .Panel A pokazuje zdarzenia związane z kierowcą u 1540 pacjentów z AML. Każdy pasek reprezentuje odrębne uszkodzenie kierowcy; zmiany obejmują mutacje genów, aneuploidie chromosomów, geny fuzyjne i złożone kariotypy. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej cd”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad

Struktura mutacji kierowców identyfikuje nienakładające się podgrupy pacjentów, umożliwiając w pełni genomową klasyfikację AML. Poza klasą badamy schematy współwystępowania genów genowych i badamy, w jaki sposób takie złożone genotypy są powiązane z wynikami klinicznymi. Metody
Uczestnicy badania, leczenie i nadzór
Uzyskaliśmy próbki od pacjentów uczestniczących w trzech prospektywnych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych z niemiecko-austriackiej grupy badawczej AML: AML-HD98A, AML-HD98B i AMLSG-07-04 (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny z pełnym tekstem tego artykułu na stronie ) .9-11 W AML-HD98A pacjenci w wieku od 18 do 65 lat otrzymywali chemioterapię indukcyjną składającą się z idarubicyny, cytarabiny i etopozydu (ICE); pacjentom wysokiego ryzyka zaoferowano allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, u pacjentów z pośrednim ryzykiem przeszczep allogeniczny komórek macierzystych (jeśli dostępny był dopasowany dawcy pokrewny) lub intensywną chemioterapię, a chorzy z niskim ryzykiem intensywną chemioterapię. AMLSG-07-04 miał podobną konstrukcję, ale pacjenci w wieku od 18 do 61 lat zostali losowo przydzieleni do otrzymywania ICE lub ICE plus kwas all-trans-retinowy (ATRA) jako terapia indukcyjna. W AML-HD98B pacjenci w wieku od 58 do 84 lat zostali losowo przydzieleni do terapii indukcyjnej za pomocą ICE lub ICE plus ATRA, z dalszą terapią dyktowaną przez odpowiedź (patrz Fig. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej

Ostatnie badania dostarczyły szczegółowy spis genów, które są zmutowane w ostrej białaczce szpikowej (AML). Naszym kolejnym wyzwaniem jest zrozumienie, w jaki sposób ta różnorodność genetyczna definiuje patofizjologię AML i informuje o praktyce klinicznej. Metody
Do badania zakwalifikowano 1540 pacjentów w trzech prospektywnych badaniach intensywnej terapii. Łącząc mutacje kierowców w 111 genach nowotworowych z danymi cytogenetycznymi i klinicznymi, zdefiniowaliśmy podgrupy genomowe AML i ich znaczenie dla wyników klinicznych.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 5234 mutacje kierowcy w 76 genach lub regionach genomu, z 2 lub więcej kierowców zidentyfikowanych u 86% pacjentów. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej”

Cecha sierpowatości, rabdomioliza i śmiertelność wśród żołnierzy armii USA

Badania sugerują, że cecha sierpowatości zwiększa ryzyko wysiłkowej rabdomiolizy i śmierci. Przeprowadziliśmy badanie cech sierpowatych w odniesieniu do tych wyników, kontrolując znane czynniki ryzyka dla wysiłkowej rabdomiolizy, w dużej populacji osób aktywnych, które przeszły testy laboratoryjne na hemoglobinę AS (HbAS) i które zostały poddane środkom zapobiegawczym urazu. . Metody
Wykorzystaliśmy modele proporcjonalnego hazardu Coxa, aby sprawdzić, czy ryzyko wysiłkowej rabdomiolizy i śmierci różni się w zależności od statusu cechy sierpowatej komórki wśród 47 944 czarnych żołnierzy, którzy przeszli testy na obecność HbAS i którzy byli aktywni w armii amerykańskiej od stycznia 2011 r. Do grudnia 2014 r. Continue reading „Cecha sierpowatości, rabdomioliza i śmiertelność wśród żołnierzy armii USA”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 9

Znaleziono inne istotne interakcje gen-gen. W szczególności rokowanie było znacznie gorsze niż oczekiwano w przypadku współwystępowania mutacji FLT3TKD z częściową duplikacją tandemową MLL (q = 0,008) oraz współwystępowania DNMT3A z IDH2R140 (q = 0,05) (Figura 4C i 4D i Tabela 2).
Dyskusja
Istnieje rozróżnienie między systemem klasyfikacji pacjentów z AML do celów diagnostycznych a systemem przewidywania wyniku AML. Ten pierwszy powinien być stabilny i trwały, oparty na ustalonych biologicznych właściwościach choroby; stąd skupienie się na przyczynowych mutacjach kierowcy. Te ostatnie powinny być elastyczne i adaptowalne, ewoluujące w celu odzwierciedlenia postępów w leczeniu i często będące pod wpływem zmian w nadzorze nad chorobami.39 Na przykład, pojawienie się skutecznych inhibitorów kinazy szlaków FLT3 i RAS doprowadzi do zmian w przewidywanych wynikach dla pacjentów z tymi chorobami. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 9”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 8

Stwierdziliśmy, że 11% wyjaśnionej zmienności przeżycia w kohorcie można przypisać interakcjom gen-gen (rysunek 3D i tabela 2), w których efekt prognostyczny jednego genu został znacząco zmieniony, jeśli inny gen jest współ-mutowany. Sugeruje to, że efekt kliniczny mutacji niektórych kierowców jest modyfikowany przez szerszy kontekst genomowy, w którym występują. Figura 4. Figura 4. Wpływ interakcji gen-gen na całkowite przeżycie.Panel A pokazuje krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia w zależności od obecności lub nieobecności FLT3ITD. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 8”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 7

Te same czynniki chromatyny i splicingu są również często zmutowane w nowotworach mieloproliferacyjnych wysokiego ryzyka34 i zespołach mielodysplastycznych (MDS), co sugeruje, że ta podgrupa może wykraczać poza konwencjonalne granice diagnostyczne36 między ostrymi i wysokospecyficznymi przewlekłymi zaburzeniami szpikowymi. Chociaż liczba pacjentów w podgrupie IDH2R172 była mała, wyniki długoterminowe w tej grupie były zasadniczo podobne do tych u pacjentów z AML z mutacją NPM1 (Figura 3A) .37 Pacjenci, u których nie wykryto mutacji kierowców, mieli niższy podmuch i liczba białych komórek i lepsze wyniki (ryc. 3A i ryc. S12a w dodatku uzupełniającym).
Wpływ współwystępujących mutacji na wyniki kliniczne
Całkowite przeżycie było skorelowane z liczbą mutacji kierowcy (ryc. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 7”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 6

Wykres słupkowy w panelu D pokazuje oszacowania zgodności dla całkowitego przeżycia przy użyciu zmiennych wybranych w naszym modelu (zgodność, w przybliżeniu 71%) w porównaniu z modelem wykorzystującym zmienne uwzględnione w wytycznych ELN (zgodność, około 64%). Wykres pączka pokazuje względną proporcję wyjaśnionej wariancji całkowitego przeżycia w pełnym modelu, która jest uwzględniana przez różne kategorie zmiennych predykcyjnych. Zmienne kliniczne to stan sprawności, splenomegalia, blastery szpiku kostnego i liczba krwinek. Zmienne demograficzne to wiek i płeć. Zmienne uciążliwości to inne zmienne (np. Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 6”

Doustne Ixazomib, Lenalidomide i Dexamethason dla szpiczaka mnogiego ad 5

Średni czas przeżycia bez progresji choroby wynosił 20,6 miesiąca w grupie otrzymującej iksazomib i 14,7 miesiąca w grupie placebo, a współczynnik ryzyka progresji lub śmierci choroby wynosił 0,74 (przedział ufności 95% [CI], 0,59 do 0,94; P = 0,01), co stanowiło 40% dłuższy czas przeżycia bez progresji w przypadku ixazomib plus lenalidomid-deksametazon w porównaniu z placebo i lenalidomidem-deksametazonem. Ponieważ pierwotny punkt końcowy przeżycia wolnego od progresji był znacznie dłuższy w grupie otrzymującej iksazomib niż w grupie placebo, nie przeprowadzono dalszych badań statystycznych tego punktu końcowego. Rycina 1. Rycina 1. Analiza przeżycia bez progresji Kaplana-Meiera. Continue reading „Doustne Ixazomib, Lenalidomide i Dexamethason dla szpiczaka mnogiego ad 5”