Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 7

To przypomina nam, że warstwa bezstronnej i systematycznej interpretacji danych z sekwencjonowania nowej generacji jest niezbędna w każdym procesie klinicznym. Ostatnie doniesienia dotyczące sekwencjonowania następnej generacji potwierdzają hipotezę, że mieszane fenotypy są istotną przyczyną choroby.1,27 Ta koncepcja została pokazana w naszej grupie badawczej, w której 5 z 37 probantów (14%), dla których ustalono diagnozy, zawierało warianty w dwóch różnych loci chorobowych związanych z fenotypem (tabela S5 w dodatkowym dodatku). Na przykład u 19-letniego pacjenta płci męskiej urodzonego przez nieobowiązkowych filipińskich rodziców z postępującą rozszerzoną kardiomiopatią, niedosłuchem czuciowo-nerwowym i niewyjaśnioną kwasicą sialową, sekwencjonowanie całego egzonu wykazało złożone heterozygotyczne szkodliwe warianty missense w NPL (numer MIM 611412) kodujący lia-zę pirogronianu N-acetyloneuraminianu (który kontroluje ostatni etap metabolizmu kwasu sialowego) i znany homozygotyczny wariant missense w GJB2 (connexin 26), o którym doniesiono, że powoduje głuchotę. Medycznie czynne przypadkowe ustalenia
W rodzinach z 41 probantami zidentyfikowaliśmy tylko jedno przypadkowe odkrycie, które można by było zastosować w praktyce medycznej w CFTR (numer MIM 602421). Obydwa allele (rs78655421 i rs121908745) były wcześniej zgłaszane jako patogenne. Stwierdzono, że allele te znajdują się w sekwencji sekwencjonowania Sangera. Fenotyp kliniczny nie obejmował objawów mukowiscydozy. Continue reading „Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 7”

Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 6

Wykryliśmy podwyższone poziomy N-acetylowanej mannozyaminy, substratu NANS, w jego moczu, osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym. Inne recesywne warianty NANS zidentyfikowano w kohorcie ośmiu innych pacjentów o podobnych fenotypach w pięciu niepowiązanych rodzinach. Modele zmutowanych organizmów zrekapitulowały fenotyp, który jest podatny na leczenie wczesną suplementacją kwasu N-acetyloneuraminowego. Ponadto zidentyfikowaliśmy dwa potencjalne geny, które doprowadziły nas do wniosku, że fenotypy intelektualnego zaburzenia rozwoju można potencjalnie leczyć. U sześcioletniego chłopca z nabytą małogłowiem, ciężkim napadem padaczkowym, spastycznością, zaburzeniami snu, skurczami w jamie brzusznej i niskim poziomem seryny w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym, zidentyfikowaliśmy złożone heterozygotyczne warianty w GOT2 (numer MIM 138150), kodujące mitochondria. transaminaza glutaminianu szczawiooctanu.18 Po otrzymaniu doustnych suplementów serynowych i pirydoksyny pacjent wykazał lepszy wzrost głowy, rozwój psychoruchowy i kontrolę napadów. Na koniec oceniamy, czy niedobór karboksylazy beta acetylokoenzym A związany ze złożonymi wariantami heterozygotycznymi w ACACB (numer MIM 601557) jest potencjalnie możliwym do leczenia wrodzonym błędem metabolizmu. Continue reading „Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 6”

Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 5

Tryb dziedziczenia był recesywny w 30 z 42 genów (71%), w tym złożone heterozygotyczne warianty w 16 genach (38%), homozygotyczne warianty w 8 genach (19%) i recesywne połączone z X warianty w 6 genach (14 %) (Tabela 3). Dominujące warianty zidentyfikowano u 12 pacjentów (29%), w tym 11 odmian de novo (10 heterozygot i mozaika) oraz pojedynczy rodzinny autosomalny wariant dominujący ze zmienną penetracją. W przypadku dziewięciu rodzin o patogennych odmianach w znanych genach chorób ludzi i oczekiwanych fenotypów, rodowody z elektroforogramami przedstawiono na rysunku S1 w Dodatku uzupełniającym. Wpływ na zarządzanie kliniczne
Diagnoza genetyczna wpłynęła na leczenie kliniczne 18 probantów (44%), u których stwierdzono chorobotwórczy lub prawdopodobnie patogenny wariant (Tabela Zmiany te składały się ze środków zapobiegawczych, takich jak regularne badania przesiewowe w kierunku raka i unikanie czynników chorobotwórczych u 4 probantów (z wariantem w CBL, 16 SMAD4, MTO1 lub PRSS1); terapie modulacyjne, takie jak chemioterapia lub transplantacja komórek macierzystych u 3 probantów (z wariantem w SENP1, SYTL2 lub KRAS); bardziej precyzyjne leczenie objawowe, takie jak suplementacja suplementacją 5-hydroksytryptofanem, lewodopą, karbidopą, seryną lub folinem w 5 probantach (z wariantem w CNKSR2, SCN2A, ANO3, ATP2B3 lub MECP2); i terapie ukierunkowane na zidentyfikowaną nieprawidłowość na poziomie komórkowym lub molekularnym u 7 probantów (z wariantem w CA5A, ACACB, GOT2, PCK1, NANS, MTO1 lub QARS). Rozpoznanie niedoboru MTO1 u pary rodzeństwa obejmowało zarówno profilaktykę, jak i terapię celowaną. Chociaż możliwe jest, że te zmiany w leczeniu klinicznym mogą we wszystkich przypadkach poprawić wyniki zdrowotne, należy również przyznać, że różne stopnie stabilizacji lub poprawy u pacjentów z zaburzeniami rozwoju intelektualnego (lub związanymi z nimi wynikami) można spodziewać się w różnych grupach.
Przykładowe przypadki
Nowe i kandydackie przyczyny zaburzeń i terapii intelektualnej
Opisujemy dwie nowo zidentyfikowane formy wrodzonych błędów metabolizmu, które potencjalnie mogą podlegać restrykcjom dietetycznym, suplementacji lub interwencjom farmakologicznym (patrz Raporty Przypadków i Tabela Pierwszym odkryciem był homozygotyczny wariant missense w CA5A (Mendelian Inheritance in Man [MIM] numer 114761), kodujący mitochondrialną anhydrazę węglanową VA, która jest kluczowa dla funkcji enzymów mitochondrialnych.17 Nasza grupa donosi, że niedobór tego enzymu powoduje noworodki. Continue reading „Sekwencjonowanie egzoszkieletu i leczenie zaburzeń neurometabolicznych ad 5”

Randomizowana próba Indometacyny doodbytniczej w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP AD 8

Stwierdzono, że profilaktyczna indometacyna zmniejszała nasilenie zapalenia trzustki po ERCP i wiązała się z krótszym pobytem w szpitalu. W badaniu tym liczba pacjentów z ERCP z grupy wysokiego ryzyka, którzy wymagali leczenia, aby zapobiec jednemu epizodowi zapalenia trzustki, wynosiła 13. Większość pacjentów w tym badaniu miała kliniczne podejrzenie zwieracza o dysfunkcję Oddiego, a ponad połowa miała nadciśnienie zwieracza, jak udokumentowano na manometrii, co sugeruje, że wyniki są szczególnie odpowiednie dla tej wymagającej populacji pacjentów. Jednak wśród pacjentów, którzy otrzymywali indometacynę, zaobserwowano tendencję do korzyści w odniesieniu do odsetka post-ERCP zapalenia trzustki u tych, którzy nie mieli klinicznego podejrzenia o zwieracz zaburzenia Oddi (8,5% w porównaniu z 20,0%, P = 0,11). Continue reading „Randomizowana próba Indometacyny doodbytniczej w zapobieganiu zapaleniu trzustki po ERCP AD 8”

Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 ad 5

Wstawka w panelu B pokazuje dane na rozszerzonej osi y. Współczynniki zagrożenia są oparte na analizie regresji Coxa. Z powodu malejącej liczby pacjentów z grupy ryzyka krzywe Kaplana-Meiera zostały skrócone po 48 miesiącach. Ryc. 2. Ryc. 2. Continue reading „Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 ad 5”

Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 czesc 4

Do oceny różnic między grupami badanymi w średnim tempie zmian w eGFR dla wcześniej określonych przedziałów czasowych wykorzystano model interceptu losowego i współczynnika czasowego, z grupą badawczą, podstawowym wskaźnikiem masy ciała i regionu jako ustalonymi efektami klasyfikacji i punktem odniesienia poziom hemoglobiny glikowanej, czas i interakcje między grupą badaną a czasem jako współzmiennymi liniowymi. Przechwycone intercepty i zbocza z czasem mogły się różnić losowo między pacjentami, włączając pacjenta i czas jako efekty losowe. Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów w punkcie wyjściowym, według oszacowanej szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR). Łącznie 7020 pacjentów w 590 miejscach w 42 krajach otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Zgodnie z projektem badania ponad 99% pacjentów miało ustaloną chorobę sercowo-naczyniową. Continue reading „Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 czesc 4”

Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 cd

Ponadto wykonaliśmy analizy post hoc złożone z podwojenia poziomu kreatyniny w surowicy, rozpoczęcia terapii nerkozastępczej lub zgonu z powodu choroby nerek. Oceny bezpieczeństwa i laboratoryjne
Przeprowadziliśmy ocenę profili bezpieczeństwa i zdarzeń niepożądanych, jak opisano powyżej.24 Oceniliśmy częstość występowania ostrej niewydolności nerek za pomocą wąskiej, znormalizowanej kwerendy Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), która zawierała preferowane pojęcie ostrego uszkodzenia nerek. Oceniliśmy również występowanie hiperkaliemii za pomocą dwóch preferowanych terminów MedDRA (hiperkaliemia i zwiększony poziom potasu we krwi). Stężenie kreatyniny w surowicy i albuminy w moczu w próbkach moczu punktowego uzyskanych podczas regularnych wizyt badawczych mierzono w centralnych laboratoriach przy użyciu standardowych procedur. Wydarzenia, które były zgodne ze zmianami w kategorii albuminurii zostały wykonane, jeśli jakakolwiek ocena laboratoryjna podczas badania spełniła podane kryteria przy jednej okazji. Zastosowaliśmy formułę MDRD do oceny eGFR w punkcie wyjściowym.25 W przypadku wcześniejszych ocen czynności nerek w czasie wykorzystaliśmy równanie kreatyniny opracowane przez zespół przewlekłej epidemiologii chorób przewlekłych (CKD-EPI) .26
Analiza statystyczna
Zastosowaliśmy zmodyfikowane podejście do leczenia w celu wykonania analiz u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Wszystkie analizy przeprowadzono na nominalnym poziomie alfa 0,05 bez korekcji dla testowania wielu hipotez. Continue reading „Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 cd”

Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 ad

Poniżej przedstawiamy wyniki wcześniej określonego drugorzędnego celu tego badania, które miało zbadać wpływ empagliflozyny na wyniki mikronaczyniowe, a w szczególności progresję choroby nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Metody
Projekt testowy i nadzór
Projekt i metody badania EMPA-REG OUTCOME zostały opisane wcześniej.24 Ponadto protokół badania jest dostępny wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. W skrócie, populacja badana obejmowała pacjentów, którzy mieli cukrzycę typu 2, ustaloną chorobę sercowo-naczyniową i szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) co najmniej 30 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała, zgodnie z cztero-zmienną modyfikacją Dieta w formule choroby nerek (MDRD). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania empagliflozyny (w dawce 10 mg lub 25 mg) lub placebo raz dziennie oprócz standardowej opieki.
Wszyscy autorzy byli zaangażowani w projekt próbny i mieli dostęp do danych, które zostały zebrane i przeanalizowane przez Boehringer Ingelheim, jednego ze sponsorów próbnych. Pomoc w zakresie pomocy medycznej zapewnił FleishmanHillard Fishburn, finansowany przez Boehringer Ingelheim. Wszyscy autorzy gwarantują dokładność i kompletność analiz danych oraz wierność wersji próbnej protokołu. Continue reading „Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2 ad”

Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2

Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerek. W badaniu EMPA-REG OUTCOME empagliflozyna, inhibitor santransportera sodowo-glukozowego 2, zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których występuje wysokie ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych. Chcieliśmy określić długoterminowe działanie na nerki empagliflozyny, która była wcześniej zdefiniowanym elementem wtórnego wyniku mikronaczyniowego tego badania. Metody
Losowo przypisaliśmy pacjentów z cukrzycą typu 2 i szacunkową szybkość filtracji kłębuszkowej co najmniej 30 ml na minutę na 1,73 m2 powierzchni ciała w celu otrzymania empagliflozyny (w dawce 10 mg lub 25 mg) lub placebo raz na dobę. Wcześniejsze wyniki leczenia nerek obejmowały incydenty lub nasilenie nefropatii (progresję do makroalbuminurii, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z powodu choroby nerek) oraz występujące albuminuria.
Wyniki
Incydent lub nasilenie nefropatii wystąpiło u 525 z 4124 pacjentów (12,7%) w grupie otrzymującej empagliflozynę oraz u 388 z 2061 (18,8%) w grupie placebo (współczynnik ryzyka w grupie otrzymującej empagliflozynę, 0,61, przedział ufności 95%, 0,53 do 0,70; P <0,001). Podwojenie poziomu kreatyniny w surowicy wystąpiło u 70 z 4645 pacjentów (1,5%) w grupie otrzymującej empagliflozynę oraz u 60 z 2323 (2,6%) w grupie placebo, co stanowiło znaczną redukcję ryzyka względnego o 44%. Continue reading „Empagliflozyna i progresja choroby nerek w cukrzycy typu 2”

Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 5

Ta grupa pojawia się, ponieważ specyficzne nieprawidłowości chromosomowe są ściśle skorelowane ze sobą i z mutacjami TP53, ale obie są wzajemnie wykluczające się z innymi zmianami definiującymi klasę. Ponieważ ten podtyp obejmuje pacjentów z mutacjami TP53, izolowanych strat lub zysków na ramieniu chromosomów, lub obu, jest szerszy niż poprzednio proponowane grupy, takie jak monosomalny kariotyp AML i złożony kariotyp AML 2,3,27,28 (patrz sekcja wyników S5 w dodatkowym dodatku). Pacjenci w tej podgrupie byli starsi i mieli mniej mutacji szlaku RAS niż pacjenci z innych podgrup (ryc. 2 i ryc. S3a w dodatkowym dodatku). Continue reading „Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 5”