Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek czesc 4

Średnia wartość TmP / GFR w tej grupie była istotnie wyższa niż u pacjentów z kamieniami nerkowymi lub demineralizacją kości (Tabela 1). Tylko pięciu pacjentów w grupie 2 miało wartość TmP / GFR poniżej 0,75 mmol na litr. Jeden pacjent w grupie 2 miał mutację NHERF1 (L110V). Ten pacjent miał niską wartość TmP / GFR (0,71 mmol na litr [2,19 mg na decylitr]). Ogółem spośród 158 zbadanych do tej pory pacjentów (92 pacjentów w grupie 1, 3 pacjentów, którzy byli krewnymi pacjenta w grupie i 63 pacjentów w grupie 2), wykryte mutacje NHERF1 wystąpiły u 7 z 46 pacjentów z niskim TmP / Wartości GFR (<0,75 mmol na litr) i żaden nie występował u 112 pacjentów z prawidłowymi wartościami TmP / GFR (.0,75 mmol na litr, P <0,001 według dokładnego testu Fishera). Continue reading „Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek czesc 4”

Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek cd

Panele A, B i C pokazują fragmenty sekwencji DNA od pacjentów z mutacjami NHERF1 (górne wykresy) w porównaniu z sekwencjami DNA od pacjentów bez mutacji (niższe wykresy). Mutacja nukleotydów (i powstałego aminokwasu) jest odnotowywana, a pionowe strzałki wskazują zmienioną zasadę. Wszyscy pacjenci z mutacjami byli dla nich heterozygotyczni. Nukleotydy i aminokwasy są oznaczone dużymi literami odpowiednio powyżej i poniżej poziomych linii. W tabeli wymieniono główne istotne cechy 92 pacjentów z kamieniami nerkowymi zawierającymi wapń (50 pacjentów), demineralizacją kości (30) lub oboma (12). Continue reading „Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek cd”

Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek ad

Protokół został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję odwoławczą. Zmierzyliśmy stężenie fosforanu w surowicy i obliczyliśmy wartość TmP / GFR12 w grupie 1. Obliczono również wartość TmP / GFR u trzech krewnych pacjenta z grupy 1, u których wystąpiła mutacja NHERF1; Tych trzech krewnych nie było włączonych do grupy 1, ponieważ dwóch miało kamicę nerkową, a jedna nie miała objawów. Ponadto, badaliśmy pacjentów, którzy byli podobni do pacjentów w grupie w odniesieniu do pochodzenia etnicznego, przedziału wiekowego i GFR, ale którzy nie mieli kamieni nerkowych ani demineralizacji kości (grupa 2). Pacjenci z grupy 2 zostali skierowani do naszego oddziału badań klinicznych w celu oceny nerek przed poddaniem się potencjalnie nefrotoksycznemu leczeniu łuszczycy. Continue reading „Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek ad”

Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek

Upośledzona reabsorpcja fosforanu nerkowego, mierzona przez podzielenie tubularnej maksymalnej reabsorpcji fosforanu przez filtrację kłębuszkową (TmP / GFR), zwiększa ryzyko kamicy nerkowej i demineralizacji kości. Dane z modeli zwierzęcych sugerują, że czynnik regulacyjny wymieniony na sicie i wodorze (NHERF1) kontroluje transport fosforanu nerkowego. Sekwencjonowaliśmy gen NHERF1 u 158 pacjentów, z których 94 miało kamicę nerkową lub demineralizację kości. Zidentyfikowaliśmy trzy różne mutacje u siedmiu pacjentów o niskiej wartości TmP / GFR. Żaden pacjent z prawidłową wartością TmP / GFR nie posiadał mutacji. Continue reading „Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek”

Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy czesc 4

Wreszcie, biorąc pod uwagę etyczne znaczenie utrzymania akceptowalnej kontroli glikemii u pacjentów w badaniach długoterminowych, należy dokładnie rozważyć, które komparatory są używane. Czy lek jest stosowany w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi w porównaniu z placebo lub innym lekiem lub kombinacją leków. Wobec braku jednego programu do wstępnego zatwierdzenia, firmy farmaceutyczne powinny ściśle współpracować z FDA w celu opracowania zindywidualizowanego programu. Najwyraźniej lekarze stoją przed dylematami dotyczącymi stosowania nowych leków u pacjentów z cukrzycą, u których występuje wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe. Czynniki, dla których dostępne są dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa, powinny być preferowanymi sposobami leczenia, a my oczekujemy informacji i trudnych wyników dla nowych agentów. Continue reading „Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy czesc 4”

Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy cd

Na przykład, formularze MedWatch powinny zostać wypełnione w przypadku zdarzeń niepożądanych, które zdaniem opiekunów mogą być związane z narkotykami. Pomimo braku jednolitości w raportowaniu, systemy te mogą być przydatne do wykrywania rzadkich zdarzeń. Jednak z nieodłącznym raportowaniem, brakiem grupy porównawczej i brakiem randomizacji nadzór bierny raczej nie ujawni wiele informacji na temat warunków powszechnie związanych z leczoną chorobą, takich jak zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą. Aktywny nadzór po wprowadzeniu do obrotu, wykorzystujący duże, powiązane rejestry pacjentów z sieci ubezpieczeniowych lub dostawców, staje się coraz bardziej powszechny. Chociaż badania te są również ograniczone przez ich nierandomizowaną konstrukcję i niekompletność informacji na temat potencjalnych czynników zakłócających, zapewniają one określoną populację do oceny. Continue reading „Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy cd”

Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy ad

Badania dotyczące układu sercowo-naczyniowego nie są wymagane w momencie zatwierdzania leków przeciwcukrzycowych (patrz tab.). Ponieważ przeprowadzenie takiego badania jest kosztowne i może trwać latami, niektórzy obawiają się, że wymaganie wyniku przed wprowadzeniem do obrotu opóźni dostępność lub zahamuje rozwój nowych leków. Jednak opóźnienie w uzyskaniu tych danych mogłoby narazić wielu pacjentów na nieuzasadnione ryzyko, a lekarze i pacjenci muszą wybierać leki bez wiedzy o równowadze ryzyko-korzyść. Ponieważ, jak zgodził się komitet doradczy, wystarczy, aby lek na cukrzycę poprawił poziom glikemii, aby uznać, że ma on wartość kliniczną, można by zaplanować badania kliniczne, aby wykluczyć niedopuszczalny wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego, zamiast wymagać wykazania korzyści sercowo-naczyniowych. W końcu farmakoterapia zwykle wiąże się z zachowaniem równowagi między ryzykiem a korzyścią, a poprawa glikemii wyraźnie ma wiele korzyści metabolicznych i mikronaczyniowych. Continue reading „Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy ad”

Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy

Komitet Doradczy ds. Endokrynologii i Metabolizmu dla Agencji ds. Żywności i Leków (FDA), którego jestem członkiem, zwołał na początku lipca, aby rozważyć, czy dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego powinny być wymagane w przypadku nowych i istniejących terapii cukrzycy typu 2 mellitus, czy badania powinny po prostu wykluczyć szkody lub muszą wykazać korzyści sercowo-naczyniowe, i w którym momencie w procesie zatwierdzania leku i jakimi metodami należy uzyskać dane dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Cele kliniczne leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 obejmują łagodzenie ostrych objawów hiperglikemii i zapobieganie powikłaniom związanym z cukrzycą. Leki, które są zatwierdzone przez FDA do leczenia cukrzycy, są wskazane w celu poprawy glikemii, mierzonej poziomami surogatowego markera glikowanej hemoglobiny. Continue reading „Ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w leczeniu cukrzycy”

Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek ad 6

Ponadto zaobserwowaliśmy w jednej rodzinie, że mutacja była związana z niską wartością TmP / GFR i kamieniami nerkowymi. Nasze eksperymenty in vitro wskazują, że mutacje te nie miały żadnego wpływu na podstawowy wychwyt fosforanu, ale zamiast tego, zwiększyły indukowane przez PTH generowanie cAMP, a w konsekwencji hamowały transport fosforanu. Trzy linie dowodów potwierdzają koncepcję, że opisane tu mutacje NHERF1 wpływają na fenotyp komórek proksymalnych nerkowych poprzez szlak za pośrednictwem cAMP. Po pierwsze, zwiększony wydalniczy cAMP był zwiększony u pacjentów z mutacjami; po drugie, stężenie kalcytriolu w surowicy, które jest wysoce zależne od szlaku PTH-cAMP, było 13 wyższe u pacjentów z mutacjami NHERF1 niż w dopasowanych kontrolach; i po trzecie, w komórkach nerki oposa, zarówno indukowana PTH generacja cAMP, jak i wywołane przez PTH hamowanie wychwytu fosforanu były zwiększone w komórkach transfekowanych zmutowanym NHERF1 w porównaniu z komórkami transfekowanymi NHERF1 typu dzikiego. Wyniki naszych badań in vivo i in vitro są zgodne z wynikami badania Mahon i wsp., Którzy stwierdzili, że oddziaływanie NHERF-PTH1R zmniejszyło syntezę cAMP w odpowiedzi na PTH w komórkach PS1208 iw komórkach nerkowych oposa. Continue reading „Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek ad 6”

Mówienie Prawdy do Potęgi – Potrzeba i Zagrożenia, Ekspertyzy Polityki Zdrowotnej w Białym Domu cd

Doradcy Clintona szukali idealnej syntezy polityki. Choć byli świadomi realiów politycznych, traktowali je jako problemy związane z kształtowaniem polityki, którymi można zarządzać w ramach projektu prezydenta, zamiast włączać je do strategii politycznej, która sprawiłaby, że cele i ideały prezydenta, a nie 1342-stronicowy projekt ustawy, byłyby przewodnią światło debaty kongresowej. Doradcy zaprojektowali tę propozycję dobrze wiedząc, że wiele jej elementów, takich jak większy nacisk na ściśle zarządzane plany zdrowotne, było w sprzeczności z tym, co większość społeczeństwa deklarowała. To był problem dla konsultantów politycznych, którzy próbowali dowiedzieć się, jak sprzedać Amerykanom to, co było dla nich dobre. Rezultatem było fiasko – i ostrzegawcza opowieść o ograniczeniach eksperckich porad prezydenckich w wieku, który tego wymaga. Continue reading „Mówienie Prawdy do Potęgi – Potrzeba i Zagrożenia, Ekspertyzy Polityki Zdrowotnej w Białym Domu cd”