Mutacje NHERF1 i reakcja hormonu przytarczycznego nerek

Upośledzona reabsorpcja fosforanu nerkowego, mierzona przez podzielenie tubularnej maksymalnej reabsorpcji fosforanu przez filtrację kłębuszkową (TmP / GFR), zwiększa ryzyko kamicy nerkowej i demineralizacji kości. Dane z modeli zwierzęcych sugerują, że czynnik regulacyjny wymieniony na sicie i wodorze (NHERF1) kontroluje transport fosforanu nerkowego. Sekwencjonowaliśmy gen NHERF1 u 158 pacjentów, z których 94 miało kamicę nerkową lub demineralizację kości. Zidentyfikowaliśmy trzy różne mutacje u siedmiu pacjentów o niskiej wartości TmP / GFR. Żaden pacjent z prawidłową wartością TmP / GFR nie posiadał mutacji. Mutanty ekspresjonowane w hodowanych komórkach nerkowych zwiększały wytwarzanie cyklicznego AMP (cAMP) przez parathormon (PTH) i hamowały transport fosforanu. Te mutacje NHERF1 sugerują wcześniej nierozpoznaną przyczynę utraty fosforanu nerkowego u ludzi.
Wprowadzenie
Upośledzona reabsorpcja fosforanów przez kanaliki nerkowe predysponuje ludzi do tworzenia kamieni nerkowych i demineralizacji kości.1-3 Zwiększona utrata fosforanów w moczu może wynikać z nadmiernego wydzielania hormonów fosfatycznych, takich jak PTH lub czynnik wzrostu fibroblastów 23 (FGF-23) lub z wewnętrznych zmian geny transporterów fosforanu nerkowego. Rzeczywiście, mutacje w genach kodujących dwa kranotransportery fosforanu sodu nPT2a i NPT2c zostały zidentyfikowane u pacjentów z fosfaturem.4,5 Jednak większość pacjentów z upośledzoną reabsorpcją fosforanu nerkowego nie ma mutacji w transporterach fosforanu nerkowego i ma prawidłowe stężenia w osoczu PTH i FGF-23, co sugeruje istnienie niezidentyfikowanych mechanizmów, które mogą przyczyniać się do kontroli homeostazy fosforanowej.
Niektóre doniesienia sugerują, że NHERF1 może oddziaływać ze znanymi sekwencjami aminokwasowymi na C-końcu NPT2a6,7, a zaburzenie receptora PTH typu (PTH1R) .8,9 NHERF1 zmienia celowanie NPT2a, 10 i ekspresja NHERF1 w hodowane komórki osłabiają syntezę cAMP indukowaną przez PTH, 8,11 sugeruje, że defekt w funkcji NHERF1 może zwiększać wytwarzanie cAMP w odpowiedzi na PTH. Chociaż wyniki te sugerują, że NHERF1 może modulować transport fosforanu nerkowego przez różne mechanizmy, brakowało danych potwierdzających rolę NHERF1 w homeostazie fosforanowej u ludzi.
Uznaliśmy, że jeśli NHERF1 jest kluczowym regulatorem reabsorpcji fosforanu nerkowego u ludzi, mutacje w genie NHERF1 mogą być wykrywane u pacjentów z niewyjaśnioną hipofosfatemią i zmniejszoną zdolnością kanalików nerkowych do ponownego wchłonięcia fosforanu. Tutaj opisujemy sekwencjonowanie regionu kodującego NHERF1 u pacjentów, którzy mieli kamienie nerkowe lub demineralizację kości, razem z prawidłowymi stężeniami PTH w surowicy.
Metody
Pacjenci
Dziewięćdziesiąt dwa spośród 170 pacjentów, o których mowa w naszym wydziale badań klinicznych, w celu zbadania kamicy wapniowej lub osteopenii nerkowej pomiędzy styczniem 2001 r. A grudniem 2003 r., Nie wykazało żadnych zwykłych przyczyn tych zaburzeń (np. Nadczynności przytarczyc, nadczynności tarczycy lub zwiększonej plazmy FGF-23 stężenie). Tych 92 pacjentów (grupa 1), z których wszyscy byli biały, wyraziło pisemną świadomą zgodę na pobranie próbek DNA krwi do ekstrakcji genomowego DNA, zgodnie z francuskimi wytycznymi krajowymi, podobnie jak wszyscy inni uczestnicy
[hasła pokrewne: ceftriakson, rwa ramienna objawy, września dyżury aptek ]