Mutacja PTH z pierwotną nadczynnością przytarczyc i niewykrywalnym nietkniętym PTH

Opisujemy przypadek hiperkalcemii związanej z wydzielaniem nieprawidłowo okrojonego hormonu przytarczycznego (PTH) z gruczolaka przytarczycznego. 59-letnia kobieta po menopauzie z bólem pleców miała podwyższony poziom wapnia w surowicy, 11,8 mg na decylitr (zakres normalny, 8,8 do 10,2), oraz nienaruszony poziom PTH w surowicy, który był konsekwentnie poniżej granicy wykrywalności na dwóch różnych poziomach. testy: mniej niż 3 pg na mililitr w teście Immulite (Bio-Mediq DPC) i mniej niż 4 pg na mililitr w teście Liaison N-tact (DiaSorin). W surowicy nie wykryto białka związanego z PTH ani paraproteiny. Inne odkrycia, w tym markery obrotu kostnego i analiza histomorfometryczna próbki biopsyjnej z kości transiliaka, przedstawiono w Tabeli w Dodatku uzupełniającym, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie www.nejm.org.
Ryc. 1. Ryc. 1. Poziomy wapnia i nienaruszonego hormonu przytarczycznego (PTH), analizy immunohistochemiczne i sekwencjonowanie genu PTH. Panel A pokazuje poziomy wapnia i PTH w surowicy przed i po chirurgicznym usunięciu gruczolaka przytarczycznego u pacjenta. Dolna granica wykrywania PTH (3 pg na mililitr) jest pokazana przez zacieniony obszar na dole wykresu. Panel B pokazuje fragmenty patologiczne gruczołu przytarczycznego wybarwione przeciwciałem anty-PTH (NCL-PTH-488, Klon 105G7, Novocastra). Guz był całkowicie ujemny pod względem PTH (czarne groty strzałek), podczas gdy sąsiadujący stłumiony brzeg nienowotworowej tkanki przytarczycznej wykazuje rozproszone, silnie pozytywne zabarwienie (biała strzałka). Panel C pokazuje elektroforetogram podstawienia C . T (strzałka), co powoduje mutację R83X w genie hormonu przedroparatywnego.
Tomografia komputerowa (CT) szyi i klatki piersiowej wykazała masę tkanki miękkiej gorszą niż prawy płat tarczycy (ryc. w dodatkowym dodatku). Skan sestamibi wykazał intensywny wychwyt w tym regionie (ryc. 2 w dodatkowym dodatku). Podczas chirurgicznej eksploracji szyi zidentyfikowano trzy normalne przytarczyce, a prawy dolny gruczolak przytarczyczny o wadze 4,98 g został wycięty. Poziom wapnia normalizował się w ciągu 24 godzin po zabiegu (ryc. 1A). Analiza histopatologiczna potwierdziła cechy typowego gruczolaka przytarczycznego, z tym wyjątkiem, że analiza immunohistochemiczna dla PTH była ujemna; przeciwnie, sąsiadujące obrzeże stłumionego nienowotworowego przytarczyc wybarwione silnie na PTH (Figura 1B).
Co zaskakujące, analiza mikromacierzy wykazała ekspresję PTH w guzie regulowaną w górę (tabela 2 w dodatkowym dodatku). Dlatego zsekwencjonowaliśmy eks kodujące genu PTH z DNA nowotworu i odkryliśmy mutację missense CGA do TGA w kodonie 83 (R83X), która przewiduje przedwczesne skrócenie po 52. aminokwasie w wydzielonym peptydzie PTH (Figura 1C). Sekwencja typu dzikiego w tej pozycji nie była obserwowana w DNA nowotworu. Jednak sekwencjonowanie DNA z leukocytów krwi obwodowej wykazało heterozygotyczny wzór, który sugerował, że allel PTH typu dzikiego został usunięty z guza (ryc. 3 w dodatkowym dodatku). Badania utraty heterozygotyczności potwierdziły delecję markerów mikrosatelitarnych, które flankują locus PTH na chromosomie 11p w sposób, który nie jest niczym niezwykłym w przypadku guzów przytarczyc.1 Potwierdziliśmy, że N-końcowy fragment PTH został wytworzony przez komórki nowotworowe hodowane ex vivo ( Tabela 3 w Dodatku Uzupełniającym).
Przypadek ten dostarcza dowodów, że endogennie wytworzony N-końcowy fragment PTH może być biologicznie aktywny.2. Ta mutacja PTH była wcześniej badana in vitro i wykazano, że upośledza translokację przez retikulum endoplazmatyczne, rozszczepienie pro-PTH i wydzielanie PTH.3. Niemniej jednak, skrócony PTH w tym przypadku powodował hiperkalcemię i szkieletowe objawy typowej nadczynności przytarczyc 4, o czym świadczy sprzężony wzrost tworzenia i resorpcji na histomorfometrycznej analizie kości Obserwacje te pokazują, że hiperkalcemia może powstawać z gruczolaka przytarczycznego, nawet przy braku wykrywalnego PTH w surowicy i może mieć wpływ na biologiczne działania PTH specyficzne dla tkanki i, szerzej, na patofizjologiczne podstawy pierwotnej nadczynności przytarczyc.
Amy YM Au, Ph.D.
Kerrie McDonald, Ph.D.
Kolling Institute of Medical Research, Sydney, NSW 2065, Australia
Anthony Gill, FRCPA
Mark Sywak, FRACS
Royal North Shore Hospital, Sydney, NSW 2065, Australia
Terrence Diamond, FRACP
University of New South Wales, Sydney, NSW 2217, Australia
Arthur D. Conigrave, MD, Ph.D.
Roderick J. Clifton-Bligh, Ph.D.
University of Sydney, Sydney, NSW 2006, Australia
usyd.edu.au
Wspierane przez Departament Endokrynologii, Royal North Shore Hospital, Sydney.
Dr Clifton-Bligh informuje o opłatach za wykłady (skierowanych na fundusze badawcze) od Servier, Sanofi-Aventis i GlaxoSmithKline. Nie zgłoszono żadnego innego potencjalnego konfliktu interesów związanego z tym pismem.
Przedstawione w części na 17. corocznym spotkaniu naukowym Australian and New Zealand Bone and Mineral Society, Queenstown, Nowa Zelandia, 9-12 września 2007.
4 Referencje1. Palanisamy N, Imanishi Y, Rao PH, Tahara H, Chaganti RSK, Arnold A. Nowatorskie nieprawidłowości chromosomalne zidentyfikowano przez porównawczą hybrydyzację genomową w gruczolach przytarczyc. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1766-1770
Crossref Web of Science Medline
2. Murray TM, Rao LG, Divieti P, Bringhurst FR. Wydzielanie i działanie parathormonu: dowody na dyskretne receptory dla regionu karboksylowego i powiązane działania biologiczne ligandów na końcu karboksylowym. Endocr Rev 2005, 26: 78-113
Crossref Web of Science Medline
3. Lim SK, Gardella TJ, Baba H, Nussbaum SR, Kronenberg HM. Cykro-koniec parathormonu jest niezbędny do przetwarzania i wydzielania hormonów. Endocrinology 1992; 131: 2325-2330
Crossref Web of Science Medline
4. Christiansen P, Steiniche T, Vesterby A, Mosekilde L, Hessov I, Melsen F. Pierwotna nadczynność przytarczyc: objętość kości beleczkowatej kości biodrowej, struktura, przebudowa i równowaga oceniane metodami histomorfometrycznymi. Bone 1992; 13: 41-49
Crossref Web of Science Medline
Materiał uzupełniający
(13)
[przypisy: ceftriakson, ginekolog warszawa nfz, dyżury aptek grójec ]