Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej

Ostatnie badania dostarczyły szczegółowy spis genów, które są zmutowane w ostrej białaczce szpikowej (AML). Naszym kolejnym wyzwaniem jest zrozumienie, w jaki sposób ta różnorodność genetyczna definiuje patofizjologię AML i informuje o praktyce klinicznej. Metody
Do badania zakwalifikowano 1540 pacjentów w trzech prospektywnych badaniach intensywnej terapii. Łącząc mutacje kierowców w 111 genach nowotworowych z danymi cytogenetycznymi i klinicznymi, zdefiniowaliśmy podgrupy genomowe AML i ich znaczenie dla wyników klinicznych.
Wyniki
Zidentyfikowaliśmy 5234 mutacje kierowcy w 76 genach lub regionach genomu, z 2 lub więcej kierowców zidentyfikowanych u 86% pacjentów. Wzory ko-mutacji dzieliły kohortę na 11 klas, z których każda ma odrębne cechy diagnostyczne i wyniki kliniczne. Oprócz obecnie zdefiniowanych podgrup AML, pojawiły się trzy heterogeniczne kategorie genomowe: AML z mutacjami w genach kodujących chromatynę, regulatory RNA-splicing lub oba (u 18% pacjentów); AML z mutacjami TP53, aneuploidami chromosomowymi lub obydwoma (w 13%); i, tymczasowo, AML z mutacjami IDH2R172 (w 1%). Pacjenci z chromatyną-spliceosomem i antygenem TP53-aneuploidalnym mieli słabe wyniki, a różne mutacje definiujące klasę przyczyniały się niezależnie i addytywnie do wyniku. Oprócz zmian określających klasę, inne współwystępujące mutacje kierowcy miały również istotny wpływ na ogólne przeżycie. Skutki prognostyczne poszczególnych mutacji były często znacząco zmienione przez obecność lub brak innych mutacji kierowcy. Takie interakcje gen-gen były szczególnie wyraźne w przypadku AML z mutacją NPM1, w której wzory ko-mutacji zidentyfikowały grupy o korzystnym lub niekorzystnym rokowaniu. Prognozy te wymagają walidacji w prospektywnych badaniach klinicznych.
Wnioski
Krajobraz kierowców w AML ujawnia odrębne podgrupy molekularne, które odzwierciedlają dyskretne ścieżki w ewolucji AML, informując o klasyfikacji choroby i stratyfikacji prognostycznej. (Finansowane przez Wellcome Trust i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT00146120.)
Wprowadzenie
Ostra białaczka szpikowa (AML) charakteryzuje się klonalną ekspansją niezróżnicowanych prekursorów szpikowych, co skutkuje upośledzoną hematopoezą i niewydolnością szpiku kostnego. Chociaż wielu pacjentów z AML ma odpowiedź na chemioterapię indukcyjną, choroba refrakcyjna jest powszechna, a nawrót stanowi główną przyczynę niepowodzenia leczenia.
Rak rozwija się z nabytych somatycznie mutacji kierowców, co stanowi niezliczoną złożoność biologiczną i kliniczną choroby. Klasyfikacja nowotworów oparta na przyczynowości prawdopodobnie będzie trwała, powtarzalna i ma znaczenie kliniczne. Jest to już widoczne w przypadku AML, w przypadku której nastąpiło stopniowe przejście od morfologicznego schematu klasyfikacji do jednego poinformowanego o przyczynowych zmianach genetycznych.2-4 Systematyczne badania krajobrazu genomu AML, takie jak analizy danych z Cancer Genome Atlas5 (TCGA), wygenerował katalog genów białaczkowych, który jest coraz bardziej wszechstronny. Jest to zatem odpowiedni czas na ponowne rozważenie możliwości stworzenia schematu klasyfikacji AML w pełni genomowego.
Przy sekwencjonowaniu całego genomu, AML wyłania się jako złożona, dynamiczna choroba.5-8 Istnieje wiele genów białaczkowych, z których większość jest rzadko mutowana, a pacjenci zazwyczaj mają więcej niż jedną mutację kierowcy.5 Choroba ewoluuje w miarę upływu czasu, z wieloma współzawodniczące klony współistniejące w dowolnym czasie.5-8 Te odkrycia ujawniają biologiczne zawiłości AML, ale to, w jaki sposób informują o praktyce klinicznej, jest niejasne.
Poniżej przedstawiamy kompleksowe badanie genów białaczkowych w trzech badaniach klinicznych intensywnego leczenia AML, uznając, że krajobraz AML u starszych pacjentów może być niedostatecznie reprezentowany
[podobne: leki bezpłatne dla seniorów, fizjoterapia po endoprotezoplastyce stawu biodrowego pdf, bada przyczyny i skutki chorób ]