Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej czesc 4

Mutacje genów szlaku receptorowej kinazy tyrozynowej-RAS zwykle występowały późno 23-25 i często więcej niż jeden raz u tego samego pacjenta (ryc. S5 w dodatkowym dodatku). Mutacje NPM1 były zwykle wtórnymi zdarzeniami, często występującymi po mutacjach DNMT3A, IDH1 lub NRAS (ryc. S6 i tabela S9 w dodatkowym dodatku). Dane te sugerują, że rozwój AML następuje po specyficznych i uporządkowanych trajektoriach ewolucyjnych. Implikacje struktury genomu dla klasyfikacji AML
W klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2008 r. Grupy molekularne w dorosłych AML obejmują t (15; 17), t (8; 21), inv (16) -t (16; 16), t (6; 9), inn (3) -t (3; 3), geny fuzyjne MLL, i tymczasowo, mutacje CEBPA lub NPM1. 26 W naszej kohorcie AML u 736 pacjentów (48%) nie byłby klasyfikowany zgodnie z tymi zmianami w genomie, mimo że 96 % pacjentów miało mutacje kierowców. Charakterystyka wielu nowych genów białaczkowych, mutacji wielu kierowców na pacjenta i złożonych wzorców ko-mutacji skłoniła nas do ponownej oceny klasyfikacji genomowej AML od samego początku.
Tabela 1. Tabela 1. Proponowana klasyfikacja genomowa ostrej białaczki szpikowej (AML) 2. Rysunek 2. Identyfikacja podgrup molekularnych w AML. Wiersze na wykresie przedstawiają poszczególne zmiany genomowe, a kolumny przedstawiają pacjentów w badaniu. Pionowe fioletowe linie (niektóre z nich pojawiają się jako bloki z powodu klastrowania) wskazują na obecność określonej mutacji kierowcy u pacjenta. Pacjenci zostali zamówieni przez członkostwo w grupach; pomarańczowe linie wyznaczają granice między klasami. OH-meCpG oznacza hydroksymetyl CpG.
Opracowaliśmy bayesowski model statystyczny w celu podziału AML na wzajemnie wykluczające się podtypy na podstawie wzorców ko-mutacji (patrz sekcja Metody i Rys. Z tego modelu zdefiniowaliśmy proste reguły, aby wygenerować 11 podgrup lub klas AML (tabela 1, rysunek 1B i rysunek 2 oraz sekcje wyników od S4 do S7 w Dodatku uzupełniającym). Stwierdziliśmy, że inv (16), t (15; 17), t (8; 21), inv (3), t (6; 9) i fuzja MLL reprezentują małe, indywidualne podgrupy (.5% badania kohorta), potwierdzając klasyfikację WHO. Zmodyfikowane NPM1 AML i CEBPAbiallelic AML zostały również zidentyfikowane jako odrębne podgrupy. Zmodyfikowana NPM1 AML była największą klasą w naszej kohorcie (stanowiącą 27% kohorty), przy czym 73% pacjentów (319 z 436) również nosicielami mutacji w genach metylacji DNA lub hydroksymetylowania (DNMT3A, IDH1, IDH2R140 i TET2) .
Druga co do wielkości podgrupa, stanowiąca 18% kohorty, została zdefiniowana przez mutacje w genach regulujących splicing RNA (SRSF2, SF3B1, U2AF1 i ZRSR2), chromatynę (ASXL1, STAG2, BCOR, MLLPTD, EZH2 i PHF6), lub transkrypcja (RUNX1); nazywamy to grupą chromatyna-spliceosom. W przeciwieństwie do klas AML AMO, żadna pojedyncza zmiana genomiczna nie definiuje tej grupy. W naszej kohorcie nie można go dalej dzielić z powodu zachodzących na siebie wzorców ko-mutacji wśród genów definiujących (ryc. 2).
Mutacje w TP53, złożone zmiany kariotypowe, cytogenetycznie widoczne zmiany liczby kopii (aneuploidie) lub ich kombinacja, charakteryzują dodatkową podgrupę AML (co stanowi 13% kohorty)
[więcej w: fizjoterapia po endoprotezoplastyce stawu biodrowego pdf, szpital biała podlaska oddziały, leki bezpłatne dla seniorów ]