Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej cd

Zastosowaliśmy algorytm maksymalizacji oczekiwań w celu oszacowania wspólnych środków i wariancji; maksymalnie oszacowano a posteriori dla efektów poszczególnych zmiennych. Wyniki
Krajobraz Mutacji Kierowców AML
Rysunek 1. Rycina 1. Pejzaż z mutacjami kierowcy w ostrej białaczce szpikowej (AML) .Panel A pokazuje zdarzenia związane z kierowcą u 1540 pacjentów z AML. Każdy pasek reprezentuje odrębne uszkodzenie kierowcy; zmiany obejmują mutacje genów, aneuploidie chromosomów, geny fuzyjne i złożone kariotypy. Kolory na każdym pasku wskazują na ryzyko molekularne zgodnie z klasyfikacją European LeukemiaNet (ELN). Panel B pokazuje rozkład próbek i nakładanie się (przekroje) w podgrupach molekularnych (pionowe słupki). Pacjenci, którzy nie mieli mutacji kierowcy i ci, którzy mieli mutacje kierowcy, ale nie spełniali kryteriów dla jakiejś konkretnej klasy, są również uwzględnieni. Liczba u góry każdej kolumny to liczba pacjentów przydzielonych wyłącznie do wyznaczonej klasy; liczba pacjentów spełniających kryteria dla dwóch lub więcej klas jest pokazana na przecięciu klas.
Zidentyfikowaliśmy 5234 mutacje kierowców obejmujące 76 genów lub regionów u 1540 pacjentów (rysunek 1A oraz tabele S5 i S6 w dodatkowym dodatku), z częstotliwościami mutacji, które były zgodne z tymi z poprzednich badań (rys. S2c w dodatkowym dodatku) . Mutacje punktowe stanowiły 73% wszystkich kierowców (3824 z 5234) (ryc. S2d w dodatkowym dodatku) i często były wzbogacane u pacjentów z AML zaklasyfikowanych jako pośrednie ryzyko zgodnie z aktualnymi wytycznymi.3 Zidentyfikowaliśmy co najmniej mutację kierowcy w 1478 1540 próbek (96%) i 2 lub więcej mutacji kierowcy w 86% próbek (ryc. S2e w dodatku uzupełniającym). Pejzaż mutacji w tej kohorcie, w tym nowe mutacje typu hotspot w MYC, opisano szczegółowo w sekcji Wyniki S1 w dodatkowym dodatku.
Chociaż schematy ko-mutacji i wzajemnej wyłączności zostały opisane wcześniej w AML, 4,5 nasza wielkość próbki dostarczyła bardziej kompleksową analizę, która zidentyfikowała wiele nowych parujących korelacji gen-gen (patrz sekcja Wyniki S2, Tabele S7 i S8, oraz Rys. S3a w Dodatku Uzupełniającym). Znaleźliśmy również zaskakujące różnice we wzorcach ko-mutacji dla hotspotów w genach. NPM1, na przykład, preferencyjnie związany z NRASG12 / 13, ale nie z NRASQ61. Odrębne wzorce ko-mutacji obserwowano również dla IDH2R140 i IDH2R172 oraz dla wewnętrznej tandemowej duplikacji FLT3 (FLT3ITD) i FLT3 domena kinazy tyrozynowej (FLT3TKD) (Fig. S3b). Tak więc konsekwencje funkcjonalne mutacji typu hotspot w obrębie genów mogą nie być równoważne.
Białaczki często zawierają heterogeniczne mieszaniny subklonów, 6-8,15, ale próbki do tej pory były zbyt małe, aby określić wspólne wzorce ewolucji. Użyliśmy frakcji allelowych mutacji punktowych do wyprowadzenia zależności klonalnych5,7,16,17 (patrz rozdział Wyniki Mutacje w DNMT3A, ASXL1, IDH1 / 2 i TET2, geny, które kodują modyfikatory epigenetyczne, często były nabywane najwcześniej (Rys. S4a w Dodatku Uzupełniającym). Geny te są często zmutowane u starszych osób z hematopoezą klonalną i zwiększają ryzyko wystąpienia nowotworów hematologicznych.18-22 W naszej populacji badanej z AML mutacje w tych genach były zazwyczaj w klonie założycielskim i prawie nigdy nie występowały w izolacji, co sugeruje, że nie są wystarczające do jawnej białaczki (ryc
[podobne: szpital biała podlaska oddziały, fizjoterapia po endoprotezoplastyce stawu biodrowego pdf, leki bezpłatne dla seniorów ]