Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 9

Znaleziono inne istotne interakcje gen-gen. W szczególności rokowanie było znacznie gorsze niż oczekiwano w przypadku współwystępowania mutacji FLT3TKD z częściową duplikacją tandemową MLL (q = 0,008) oraz współwystępowania DNMT3A z IDH2R140 (q = 0,05) (Figura 4C i 4D i Tabela 2).
Dyskusja
Istnieje rozróżnienie między systemem klasyfikacji pacjentów z AML do celów diagnostycznych a systemem przewidywania wyniku AML. Ten pierwszy powinien być stabilny i trwały, oparty na ustalonych biologicznych właściwościach choroby; stąd skupienie się na przyczynowych mutacjach kierowcy. Te ostatnie powinny być elastyczne i adaptowalne, ewoluujące w celu odzwierciedlenia postępów w leczeniu i często będące pod wpływem zmian w nadzorze nad chorobami.39 Na przykład, pojawienie się skutecznych inhibitorów kinazy szlaków FLT3 i RAS doprowadzi do zmian w przewidywanych wynikach dla pacjentów z tymi chorobami. mutacje, ale nie zmieni zasadniczo faktu, że te warianty współwystępują z mutacjami definiującymi klasę, takimi jak t (15; 17), t (6; 9) i NPM1.
Jest nieco sprzeczne z intuicją, że NPM1 wyłania się jako oddzielna jednostka, ponieważ wydaje się, że jest mutacją późnego kierowcy, prawie nigdy nie występuje w izolacji i jest związana z przebiegiem klinicznym, który jest modyfikowany w zależności od specyficznych współistniejących mutacji. Niemniej jednak wśród wszystkich mutacji, z którymi współwystępuje, jest to ta, która najwyraźniej zajmuje swoją odrębną niszę. Przyczyna późnej nie jest jasna – może mieć efekty transformacyjne tylko w kontekście krajobrazu epigenetycznego już ukształtowanego przez inicjujące mutacje, takie jak DNMT3A, TET2 lub IDH1 / 2. Mutacje NPM1 nie są jedyną drogą transformacji, w której mogą pojawić się zmiany inicjujące: gdy występują mutacje JAK2, powstają nowotwory mieloproliferacyjne, natomiast mutacja współdziałająca z SF3B1 prowadzi do MDS z pierścieniowymi sideroblastami.
Poza istniejącymi podgrupami WHO, z naszej analizy wyłaniają się trzy genomowe kategorie AML: chromatyna-spliceosom, TPe-aneuploidia i tymczasowo mutacje IDH2R172. Kategoria chromatyna-spliceosom stanowi drugą co do wielkości podgrupę pacjentów z AML, nawet w tej intensywnie leczonej, stosunkowo młodej kohorcie. W przeciwieństwie do klas zdefiniowanych przez określone geny fuzyjne, żaden pojedynczy gen nie definiuje tej grupy. Zaobserwowaliśmy krzyżujące się wzorce zmutowanych chromatyny i regulatory splicingowe RNA, sugerujące plastyczność ścieżek ewolucji choroby w tej podgrupie, jednak geny te wykazywały minimalne nakładanie się z innymi określonymi przez klasę zmianami. Pacjenci z podgrupy chromatyna-spliceosom byli średnio starsi i mieli mniejszą liczbę blastów i wyższe wskaźniki wcześniejszych MDS lub cech morfologicznych związanych z dysplazją niż pacjenci w innych podgrupach. Nie można przecenić tego nakładania się – chociaż 20% pacjentów miało wcześniej występujące zaburzenie szpiku lub objawy dysplazji zdefiniowane przez WHO, 80% nie miało takich cech dysplastycznych i było prezentowanych z pośrednim ryzykiem, de novo AML.
Najszerzej akceptowane klasyfikacje i schematy prognostyczne AML obejmują zmiany cytogenetyczne wraz z NPM1, FLT3ITD i CEBPA. 3,26 W krótkim okresie czasu TP53, SRSF2, ASXL1, DNMT3A i IDH2 należy rozważyć w celu włączenia do wytycznych prognostycznych, ponieważ są powszechne i wywierają silny wpływ na wyniki kliniczne W przypadku klasyfikacji AML ocena genów czynnika splicingowego RUNX1, ASXL1 i MLLPTD w momencie rozpoznania zidentyfikowałaby pacjentów w grupie chromatyna-spliceosom.
Podsumowując, przeanalizowaliśmy retrospektywnie somatyczne mutacje kierowcy u ponad 1500 pacjentów z AML, wygenerowaliśmy nowe podejście genetyczne do klasyfikacji chorób z implikacjami prognostycznymi i uzyskaliśmy podobne wyniki dla niezależnego zestawu danych z TCGA. Potencjalne badania kliniczne są potrzebne do dalszej walidacji tego schematu.
[hasła pokrewne: schizofrenia paranoidalna rokowania, rwa ramienna objawy, bewacyzumab ]