Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 8

Stwierdziliśmy, że 11% wyjaśnionej zmienności przeżycia w kohorcie można przypisać interakcjom gen-gen (rysunek 3D i tabela 2), w których efekt prognostyczny jednego genu został znacząco zmieniony, jeśli inny gen jest współ-mutowany. Sugeruje to, że efekt kliniczny mutacji niektórych kierowców jest modyfikowany przez szerszy kontekst genomowy, w którym występują. Figura 4. Figura 4. Wpływ interakcji gen-gen na całkowite przeżycie.Panel A pokazuje krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia w zależności od obecności lub nieobecności FLT3ITD. Szkodliwy efekt prognostyczny FLT3ITD był znacznie większy, gdy zarówno DNMT3A, jak i NPM1 zostały zmutowane, jak pokazano na wykresie po prawej stronie (P = 0,009 dla interakcji trójdrożnej w analizie jednowymiarowej; q = 0,004 dla analizy wielowymiarowej z korektą dla wielu testowanie hipotez). Łącznie 28 pacjentów miało zarówno DNMT3A, jak i FLT3ITD, 77 miało zarówno NPM1, jak i FLT3ITD, a 93 miało wszystkie trzy mutacje. Panel B pokazuje krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia w zależności od obecności lub nieobecności mutacji kodonu NRAS 12/13. Efekt prognostyczny mutacji kodonu NRAS 12/13 był znacznie większy, gdy zarówno DNMT3A, jak i NPM1 przenosiły mutację kierowcy (u 45 pacjentów), jak pokazano na wykresie po prawej stronie (P = 0,0007 dla interakcji trójdrożnej w analizie jednowymiarowej) . Panel C pokazuje krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia w zależności od obecności lub nieobecności MLLPTD i FLT3TKD (P = 0,0004 dla interakcji gen-gen w analizie jednowymiarowej, q = 0,008 w analizie wieloczynnikowej z korektą dla testowania wielu hipotez). W sumie 69 pacjentów miało MLLPTD, 112 miało FLT3TKD, a 10 miało oba. Panel D pokazuje krzywe Kaplana-Meiera dla całkowitego przeżycia w zależności od obecności lub nieobecności mutacji kierujących w DNMT3A, IDH2R140 lub obu (P = 0,05 dla interakcji gen-gen w analizie jednowymiarowej, q = 0,05 w analizie wielozmiennej z korektą dla test wielokrotnych hipotez). W sumie 338 pacjentów miało DNMT3A, 20 miało IDH2R140, a 19 miało oba.
W naszym zestawie danych przykładem była trójdrożna interakcja między NPM1, DNMT3A i FLT3ITD. Ten połączony genotyp reprezentował najczęstsze współwystępowanie trzech genów w naszej kohorcie, zidentyfikowane u 93 z 1540 pacjentów (6%) (p <0,0001). Stwierdziliśmy, że szkodliwy wpływ FLT3ITD był najbardziej istotny klinicznie u pacjentów z towarzyszącymi mutacjami NPM1 i DNMT3A (P = 0,009 dla interakcji trójdrożnej w analizie jednowymiarowej, q = 0,004 dla analizy wieloczynnikowej) (Figura 4A). W przypadku obecności NPM1 lub DNMT3A lub żadnego z tych innych genów wpływ FLT3ITD na przeżycie był znacznie mniej wyraźny. Obserwacja ta była prawdziwa niezależnie od stosunku mutanta do FLT3ITD typu dzikiego (ryc. S15 w dodatku uzupełniającym).
W przeciwieństwie do tego genotyp NPM1DNMT3ANRASG12 / 13 miał nieoczekiwanie łagodne rokowanie w naszej kohorcie (P = 0,04 dla interakcji trójdrożnej) (Figura 4B). Poprzednie raporty sugerowały, że NPM1NRAS jest korzystnym skojarzeniem, 38 czymś, co znajdujemy w specyfice NPM1DNMT3ANRASG12 / 13. W tej kohorcie wyniki dla pacjentów w podgrupie NPM1 były silnie podyktowane przez kontekst mutacji, w którym wystąpiły mutacje NPM1 (tj. NRAS, IDH, PTPN11, FLT3 i mutacje chromatyna-spliceosom) (Fig.
[więcej w: szpital pszczyna lekarze, przychodnia medycyny pracy szczecin, dieta ketogenica ]