Klasyfikacja genomowa i rokowanie w ostrej białaczce szpikowej ad 7

Te same czynniki chromatyny i splicingu są również często zmutowane w nowotworach mieloproliferacyjnych wysokiego ryzyka34 i zespołach mielodysplastycznych (MDS), co sugeruje, że ta podgrupa może wykraczać poza konwencjonalne granice diagnostyczne36 między ostrymi i wysokospecyficznymi przewlekłymi zaburzeniami szpikowymi. Chociaż liczba pacjentów w podgrupie IDH2R172 była mała, wyniki długoterminowe w tej grupie były zasadniczo podobne do tych u pacjentów z AML z mutacją NPM1 (Figura 3A) .37 Pacjenci, u których nie wykryto mutacji kierowców, mieli niższy podmuch i liczba białych komórek i lepsze wyniki (ryc. 3A i ryc. S12a w dodatku uzupełniającym).
Wpływ współwystępujących mutacji na wyniki kliniczne
Całkowite przeżycie było skorelowane z liczbą mutacji kierowcy (ryc. S12b w dodatkowym dodatku), niezależnie od wieku i liczby białych krwinek (P = 8 × 10-12). Jednym z możliwych wyjaśnień tego odkrycia jest fakt, że mutacje kierujące inne niż definiowane przez klasę zmiany wpływają na wyniki kliniczne. Na przykład, pomimo częstego współwystępowania mutacji TP53 i złożonego kariotypu, były one skorelowane niezależnie i addytywnie z przeżyciem w naszej kohorcie (Figura 3B). Podobnie, mutacje w chromatynie, splicingu i regulatorach transkrypcji są często związane z niskimi wskaźnikami przeżywalności, a ko-mutacja między tymi genami zazwyczaj skutkuje jeszcze niższymi wskaźnikami przeżywalności (figura 3C i fig. S13 w dodatkowym dodatku).
Opracowaliśmy modele wielowymiarowe, aby zbadać względny udział zmiennych genetycznych, klinicznych i diagnostycznych w ogólnym przeżyciu. Korzystając z pełnego modelu, mogliśmy prawidłowo ocenić około 71% pacjentów pod względem całkowitego czasu przeżycia (w porównaniu z 64% w przypadku modeli wykorzystujących wyłącznie zmienne w kryteriach Europejskiej Sieci Leukemii) (rysunek 3D). Cechy genomiczne były najsilniejszymi wskaźnikami predykcyjnymi, odpowiadającymi około dwóm trzecim objaśnianej zmienności, a druga trzecia została przypisana przez zmienne demograficzne, kliniczne i terapeutyczne (rysunek 3D). Wśród czynników genomicznych, geny fuzyjne, zmiany liczby kopii i mutacje punktowe były zasadniczo równoważne. Te ogólne wyniki zostały powtórzone w kohorcie TCGA pacjentów z AML5 (patrz sekcja Wyniki S8 i Rys. S14 w Dodatku Uzupełniającym).
Tabela 2. Tabela 2. Mutacje kierowców o największym wpływie na całkowite przeżycie i inne zmiany określające klasę w AML. Chociaż wiele wariantów genomowych jest znaczącymi predyktorami całkowitego przeżycia (P.0,01) (Tabela 2 i Wykres 3E), wiele więcej genów wykazuje nieco słabszą korelację z wynikiem (Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym). Skutki prognostyczne zmian określających klasę zostały opisane wcześniej, ale zauważamy niezależne szkodliwe efekty mutacji TP53 i genów chromatyna-spliceosom, takie jak SRSF2 i ASXL1. Mutacje BRAF są niezależnie związane z gorszym rokowaniem (P = 0,009, q = 0,06), a inhibitory BRAF mogą być przydatną opcją terapeutyczną dla pacjentów w tej podgrupie.
Wpływ złożonych interakcji genów na przeżycie
Skutki prognostyczne mutacji TP53 i kariotypu złożonego (ryc. 3B) oraz mutacji ASXL1 i SRSF2 (ryc. 3C) są przykładami skojarzeń addytywnych – to znaczy, że szkodliwy wpływ każdej zmiany pozostaje niezmieniony niezależnie od tego, -skrzydlenie wskazujące na szczególnie ponure prognozy
[przypisy: szpital pszczyna lekarze, szpital biała podlaska oddziały, rwa ramienna objawy ]