Doustne Ixazomib, Lenalidomide i Dexamethason dla szpiczaka mnogiego

Iksazomib jest doustnym inhibitorem proteasomu, który jest obecnie badany w leczeniu szpiczaka mnogiego. Metody
W tej podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, fazie 3, losowo przydzielono 722 pacjentów z nawrotowym, opornym na leczenie lub nawrotowym i opornym szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali ixazomib z lenalidomidem-deksametazonem (grupa izoksazomibu) lub placebo z lenalidomidem-deksametazonem (placebo). Grupa). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji.
Wyniki
Przeżycie wolne od progresji było istotnie dłuższe w grupie otrzymującej iksazomib niż w grupie placebo przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14,7 miesiąca (mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, 20,6 miesiąca w porównaniu z 14,7 miesiąca, współczynnik ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie iksazomibu 0,74; P = 0,01); zaobserwowano korzyść związaną z czasem przeżycia bez progresji w schemacie ixazomibu w porównaniu ze schematem placebo u wszystkich wcześniej określonych podgrup pacjentów, w tym u pacjentów z zaburzeniami cytogenetycznymi wysokiego ryzyka. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 78% w grupie otrzymującej iksazomib i 72% w grupie placebo, a odpowiadające wskaźniki całkowitej odpowiedzi oraz bardzo dobra odpowiedź częściowa wynosiły 48% i 39%. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wynosiła 1,1 miesiąca w grupie otrzymującej iksazomib i 1,9 miesiąca w grupie placebo, a odpowiadająca mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła 20,5 miesiąca i 15,0 miesięcy. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej około 23 miesiące mediana całkowitego czasu przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z badanych grup, a kontynuacja jest w toku. Wskaźniki poważnych zdarzeń niepożądanych były podobne w obu grupach badawczych (47% w grupie iksazomibu i 49% w grupie placebo), podobnie jak wskaźniki zgonu w okresie badania (odpowiednio 4% i 6%); zdarzenia niepożądane o nasileniu co najmniej stopnia 3 wystąpiły odpowiednio u 74% i 69% pacjentów. Małopłytkowość stopnia 3. i 4. stopnia występowała częściej w grupie otrzymującej iksazomib (odpowiednio 12% i 7% pacjentów) niż w grupie placebo (odpowiednio 5% i 4% pacjentów). Wysypka występowała częściej w grupie otrzymującej iksazomib niż w grupie placebo (36% w porównaniu do 23% pacjentów), podobnie jak niepożądane zdarzenia żołądkowo-jelitowe, które były w przeważającej mierze niskiej jakości. Częstość występowania neuropatii obwodowej wynosiła 27% w grupie otrzymującej iksazomib i 22% w grupie placebo (zdarzenia stopnia 3 wystąpiły u 2% pacjentów w każdej grupie badanej). Jakość życia pacjentów była podobna w obu badanych grupach.
Wnioski
Dodanie ixazomibu do reżimu lenalidomidu i deksametazonu wiązało się ze znacznie dłuższym czasem przeżycia bez progresji choroby; dodatkowe efekty toksyczne w tym schemacie podawania doustnego były ograniczone. (Finansowane przez Millennium Pharmaceuticals; TOURMALINE-MM1 ClinicalTrials.gov number, NCT01564537.)
Wprowadzenie
Skutki szpiczaka mnogiego uległy znacznej poprawie w ciągu ostatnich 15 lat wraz z wprowadzeniem inhibitorów proteasomu i leków immunomodulujących, 1,2, a te środki stanowią obecnie szkielet terapii szpiczaka mnogiego.3 W badaniach fazy 3 schematy trypletów oparte na tych czynnikach wykazano, że są one bardziej skuteczne niż schematy dublowania, gdy te schematy były stosowane jako leczenie pierwszego rzutu 4-6 oraz w nawrotowej chorobie.7,8 Ponadto nastąpiło przesunięcie schematów leczenia w kierunku stosowania przedłużonego leczenia w celu dalszej poprawy. długoterminowe, 9 i ta zmiana podkreśla potrzebę stosowania dodatkowych skutecznych środków o akceptowalnych profilach efektów ubocznych, które umożliwią pacjentom kontynuowanie leczenia przez dłuższy czas.
Ixazomib jest inhibitorem proteasomu peptydu kwasu boronowego, który jest podawany doustnie i ma strukturę chemiczną i właściwości farmakologiczne, które różnią się od właściwości bortezomibu.10,11 Wykazano, że Ixazomib wykazuje synergię z lenalidomidem w badaniach przedklinicznych.12 We wczesnej fazie W badaniu tym, ixazomib podawano doustnie raz na tydzień w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów z uprzednio nieleczonym szpiczakiem mnogim i wykazano, że ma on działanie wzmacniające (58% pacjentów, u których można było ocenić, mieli całkowitą odpowiedź lub bardzo dobrą odpowiedź częściową) i było możliwe do wykonania zdarzenia niepożądane, które obejmowały jakąś obwodową neuropatię; wyniki tego badania pokazały, że długotrwałe leczenie może trwać dłużej niż 4 lata. 13 .14
Te dane z wczesnej fazy dostarczyły uzasadnienia dla opisanej tutaj fazy 3, randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo próby
[przypisy: szpital biała podlaska oddziały, progresja choroby, fizjoterapia po endoprotezoplastyce stawu biodrowego pdf ]